La especie más letal del parásito palúdico es, con diferencia, el Plasmodium falciparum, una criatura alargada y amorfa que escapa furtivamente a la acción de nuestras defensas con la ayuda de un vestuario que lo hace invisible. Curiosamente, si las células inmunológicas aprenden por casualidad a reconocer alguna de las proteínas con que está hecho este camuflaje y atacar al enemigo en su talón de Aquiles, los plasmodios sobrevivientes cambian de disfraz y vuelven a hacerse invisibles, para causar, si cabe, más daño.
De esta guisa, el Plasmodium falciparum mata cada año a 2,7 millones de personas en todo el mundo, el 75% de las cuales son niños residentes en África, sin que la medicina moderna pueda hacer nada por salvarlos. No existe una vacuna eficaz, y los fármacos antipalúdicos disponibles, como la cloroquina y el Fansidar, se tornan inservibles a causa de las llamadas resistencias, esto es, la capacidad del parásito para eludir la acción de los medicamentos.
Pero, paso a paso, la ciencia va ganando terreno al parásito de la malaria. En un reciente estudio, publicado por un equipo internacional de becarios del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI), en Australia, puede leerse cómo se ha logrado concretar la manera en que el Plasmodium falciparum activa un gen de camuflaje y mantiene encubiertos decenas de genes hasta que son necesarios. Indudablemente, la investigación constituye un fuerte varapalo para el parásito, ya que revela el mecanismo de acción de la maquinaria genética que se pensaba era clave para su supervivencia. En concreto, una secuencia de ADN próxima al inicio de este gen no sólo activa la producción de la proteína, sino que mantiene el resto de los genes de encubrimiento agazapados hasta su entrada en escena. Esta secuencia genética se conoce como "promotor del gen" y resulta clave para la activación y el silenciamiento de las proteínas del disfraz invisible.
Para comprender la trascendencia del descubrimiento de los becarios, permítanme esbozar el enmarañado ciclo de vida del Plasmodium. A lo largo de su vida, el parásito sufre numerosas transformaciones, que, por cierto, ya fueron descritas hace un centenar de años. Cada fase recibe un nombre, que fue asignado atendiendo a su aspecto morfológico: merozoito, tropozoito y gametocito, en los humanos; y cigoto, oocineto y esporozoide, en el mosquito que lo transmite.
En efecto, la supervivencia y propagación del parásito depende de su incondicional aliado, el mosquito Anopheles. La hembra de éste transmite el plasmodio a los humanos. La saliva del insecto contiene formas alargadas del parásito denominadas "esporozoitos", que viajan por la sangre para instalarse –en menos de 30 minutos– en el hígado del huésped. En esta glándula los esporozoitos forman una especie de quistes, que reciben el nombre de "esquizontes".
Entre 9 y 16 días después, los esquizontes se abren como una flor y liberan millares de merozoitos, que pasan de nuevo a la sangre para, esta vez, instalarse en el interior de los glóbulos rojos, donde se reproducen a sus anchas, lejos de la acción de las defensas. De cada glóbulo rojo emergen, cada 48 ó 72 horas, nuevos merozoitos, que vuelven a infestar otros glóbulos rojos. En estos instantes aparecen los síntomas de la enfermedad: fiebre, anemia, escalofríos.
Mientras sucede esta destrucción masiva de eritrocitos –así se llaman también los glóbulos rojos–, algunos merozoitos de la sangre evolucionan hacia formas sexuadas o gametocitos. Éstos regresan al mosquito cuando éste pica a una persona con paludismo y succiona su sangre. En el estómago del mosquito las células sexuales se aparean y pasan por diferentes estadios, hasta convertirse en esporozoitos, que migran a la glándula salival del Anopheles. Allí esperarán pacientemente a que el mosquito tenga hambre y chupe la sangre a su siguiente víctima humana. De este modo, el ciclo vital del Plamodium se completa sin que el sistema inmune del huésped se percate de la invasión palúdica. Pero parémonos un instante en el momento de la invasión de las células sanguíneas por parte de los merozoitos. Éstos remodelan rápidamente los eritrocitos que colonizan. En concreto, decoran su superficie con una proteína llamada PfEMP1, cuya síntesis está orquestada por la familia del gen var. Gracias a esta versátil proteína, el Plamodium burla el sistema inmune del huésped mediante dos estrategias básicas. Por un lado, la PfEMP1 hace que los glóbulos rojos infectados se peguen a las paredes de los vasos sanguíneos, retirándolos literalmente de la circulación: si permanecieran flotando libremente en el torrente sanguíneo tendrían un riesgo mayor de ser destruidos. Esto es así porque los glóbulos blancos o linfocitos que patrullan la sangre pueden detectar el camuflaje y organizar un ataque masivo para reducir al invasor.
Aquí es donde entra la segunda estratagema del parásito. Mientras avanza la infestación palúdica, un porcentaje pequeño de cada generación de parásitos se viste con una versión de PfEMP1 diferente, que el sistema inmune del afectado nunca ha visto y que, por ende, es incapaz de reconocer. Con esta nueva capa mágica a lo Harry Potter, el Plasmodium falciparum puede invadir más células rojas sin ser descubierto.
En palabras de uno de los investigadores, Alan Cowman, el plasmodio "es como un leopardo que puede cambiar sus manchas. Las nuevas versiones surgen y el sistema inmune las vence otra vez. Debido a esto, muchas personas piensan que se necesitan cinco años de exposición constante a los distintos disfraces de la malaria para obtener inmunidad". Puede ser que estén en lo cierto, y de ser así es una mala noticia para los más pequeños, ya que muchos niños no sobreviven lo suficiente como para desarrollar anticuerpos contra el plasmodio.
Por otro lado, los adultos que viven en regiones donde la malaria es endémica necesitan exponerse de forma continua al parásito para asegurarse la inmunidad. Por ejemplo, los adultos de Papúa Nueva Guinea que se trasladan a trabajar en la industria minera, que se encuentra en regiones montañosas libres de mosquitos, pierden sus defensas antipalúdicas naturales en poco tiempo, según ha informado Cowman.
Esta capacidad manifiesta del agente palúdico para hacerse invisible a las defensas inmunitarias radica en parte en los 60 genes de encubrimiento de la familia var. En abril del año pasado, parte de estos mismos investigadores demostraron que los genes var, que fabrican proteínas muy similares entre sí, están regulados por lo que los científicos denominan "el empaquetamiento cromosómico". Este mecanismo desempaqueta el gen que tiene que entrar en acción en un determinado momento y lo embala después, junto a los demás inactivos, a la espera de una nueva orden. Por otro lado, el ADN de los cromosomas puede estar encerrado tan férreamente por algunas proteínas que impiden el acceso de otras a la molécula genética para realizar su cometido. Este proceso de desactivación de genes es conocido como "silenciamiento epigenético".
En su nuevo artículo, los becarios investigadores demuestran que la activación de un promotor del gen var es lo único que se necesita para activar tanto la producción de la proteína del gen como el silenciamiento epigenético de los otros 59 genes var del parásito. Para el profano, este hallazgo puede parecerle complejo e incluso insulso. Sin embargo, es un paso de gigante para comprender la invisibilidad del escurridizo plasmodio. Prueba de ello es que los científicos continúan desmenuzando pieza por pieza la maquinaria del gen var. Su propósito no es otro que identificar las proteínas que desempaquetan y activan la región del promotor y hacen invisible al parásito.