L D (EFE) Nacido en San Sebastián el 12 de julio de 1951, es ingeniero agrónomo, aunque abandonó pronto su profesión para dedicarse a la política.
Afiliado a la Unión de Centro Democrático (UCD) en 1977, fue diputado foral de Guipúzcoa y consejero de Turismo en el segundo Consejo General Vasco, presidido por Carlos Garaicoetxea, hasta la aprobación del Estatuto de Guernica en octubre de 1979.
En UCD fue miembro del Comité Ejecutivo Nacional y Regional, secretario general y después presidente en Guipúzcoa, secretario adjunto de Relaciones Internacionales y secretario de Acción Electoral.
En el Consejo de Ministros del 30 de julio de 1982 fue nombrado delegado del Gobierno en el País Vasco, cargo en el que sustituyó a Marcelino Oreja. Su trayectoria incluye también el paso por el Partido Democrático Popular (PDP) y Coalición Popular y un abandono temporal de la actividad política entre 1986 y 1989, cuando se integró en el Partido Popular, tras su refundación.
El 22 de enero de 1990 la Junta Nacional del PP lo designó presidente de la comisión gestora para dirigir la refundación del partido en el País Vasco y en el X Congreso del PP, celebrado en marzo de 1990, pasó a formar parte de la Ejecutiva Nacional como presidente del partido en el País Vasco.
Elegido diputado del PP como cabeza de lista por Vizcaya en los comicios generales del 29 de octubre de 1989, renunció a su escaño para presentarse como candidato a lehendakari en las elecciones autonómicas del 28 de octubre de 1990. Fue portavoz del Grupo Popular, en la oposición, durante esa legislatura en el Parlamento Vasco.
Repitió como candidato a lehendakari en las autonómicas del 23 de octubre de 1994.
Fue el candidato popular a la alcaldía de San Sebastián en los comicios del 28 de mayo de 1995, en sustitución de Gregorio Ordóñez, asesinado por ETA unos meses antes. Tras ser elegido concejal, fue portavoz del PP en el Ayuntamiento.
En el XII Congreso del PP, de enero de 1996, fue elegido vicesecretario general, reelegido en 1999. En el VIII Congreso de los populares vascos, en octubre de 1996, abandonó la presidencia del Partido, que pasó a ocupar el hasta entonces secretario general Carlos Iturgaiz, y él fue nombrado Presidente honorario.
En las elecciones generales del 3 de marzo de 1996, en las que el PP llegó al Gobierno, fue elegido diputado por Álava y renunció a su escaño en el Parlamento Vasco.
El 5 de mayo de 1996 fue nombrado ministro del Interior en el primer gobierno del presidente popular, José María Aznar. Tras las generales de marzo de 2000, el 27 de abril, fue revalidado en el cargo en el nuevo Ejecutivo de Aznar.
Conforme a las encuestas realizadas a lo largo de la segunda legislatura popular, Mayor Oreja fue uno de los ministros mejor valorados por la opinión pública. Sin embargo, su oposición a negociar con ETA y sus duras críticas al Pacto de Lizarra, provocaron continúas críticas desde los partidos nacionalistas vascos.
El 28 de febrero de 2001 abandonó la cartera de Interior, que pasó a ocupar el vicepresidente primero, Mariano Rajoy, así como su escaño de diputado en el Congreso, para optar a la presidencia del gobierno vasco en las autonómicas del 13 de mayo. Su candidatura fue la segunda más votada pero muy por detrás de la coalición nacionalista PNV-EA. En esta Legislatura fue presidente de su grupo en la Cámara vasca.
Reelegido vicesecretario general del PP de enero de 2002, en el XIV Congreso, en el que el presidente Aznar confirmó que no optaría a una nueva reelección, su nombre se barajó, junto a Mariano Rajoy y Rodrigo Rato, como posible candidato para suceder a Aznar, puesto que finalmente recayó en Rajoy.
En abril de 2002 fue nombrado responsable del Programa Marco Electoral del PP para las elecciones municipales y autonómicas de 2003. Elegido diputado por Álava como cabeza de lista del PP por Álava en los comicios generales del 14 de marzo de 2004, renunció a su escaño en el Parlamento Vasco.
Elegido eurodiputado como cabeza de lista del PP en España el 13 de junio de 2004, fue elegido vicepresidente del Grupo Popular Europeo y portavoz del PP en la eurocámara.
Durante el XV Congreso nacional del PP celebrado en octubre de ese año, en el que Rajoy fue elegido presidente, Mayor Oreja fue designado vocal del Comité Ejecutivo. El 10 de enero de 2007 fue reelegido como uno de los diez vicepresidentes del grupo parlamentario del Partido Popular Europeo-Demócratas Europeos (PPE-ED) en la eurocámara.
Además de ser eurodiputado, participa activamente en la política nacional. Ha sido uno de los líderes populares más críticos con la política antiterrorista del gobierno socialista de Rodríguez Zapatero.
Contrario a cambiar de estrategia en el PP tras el fracaso electoral del 9 de marzo de 2008, ha calificado la situación como "el momento más crítico y difícil del PP. Desde el 14 de abril de 2008 preside la "Red Europea de Ideas", un centro de estudios vinculado al grupo parlamentario del PPE, dedicado a formular propuestas de centro derecha.
El 2 de marzo de 2001 le fue concedida la Gran Cruz de la Orden de Carlos III. Está casado con Isabel Bastida Azcárate y tienen cuatro hijos.